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Großwelzheim, als Ortsteil der Gemeinde Karlstein am Main, liegt am östlichen Rand des Rhein-Main-Gebietes am Fuße des Spessart. Die nächstgelegenen Städte sind Hanau im Nordwesten (ca. 12 km entfernt) und Aschaffenburg im Südosten (ca. 14 km entfernt).